世界上伟大的医生（第十七期）

其实这是一个使用“排除法”的过程。我父亲是一位非常有名的律师，所以我曾经考虑过学习法律。但对我来说，学习法律太过于枯燥无趣，我想医学可能会有趣得多。因为我可以学习到人体的各种生理机能，还能给有需要的人提供帮助，因此我最后决定了学习医学。

在德国，如果想上医学院就必须获得优异的考试成绩，至今仍然只有15-20%的优秀学生有资格申请医学专业。幸运的是，我考得不错，可以申请医学院。由于我来自德国北部，所以选择了距离哥廷根很近的汉诺威医学院。我弟弟当时在哥廷根上学。他是德国最著名的口腔颌面外科医生之一，他现任基尔大学口腔颌面外科主任。当时我们都学医，我弟弟在哥廷根大学，我在汉诺威医学院。

在马克思·普朗克实验医学研究所的那些年里，我掌握了所有的技能和专业知识——质谱分析、免疫沉淀等。我到哥廷根大学进行专科培训时，我同时在神经病学与精神病学受训，最终获得了两个学科的专科认证资格。在培训时，当时的科室主任给了我组建自己实验团队的机会，加上我已经掌握了所需的实验技能，这便成了我专攻阿尔茨海默症的契机。

在这段时间里，我开发了一个全新聚丙烯酰胺凝胶系统，叫做聚丙烯酰胺凝胶电泳系统（SDS-PAGE），它让我们成为世界上首支分离出“Aβ肽”的团队，该物质与阿尔茨海默症的病理生理学有密切关联。

当时是1986年，学界无法做到在分离出这些Aβ多肽的同时，又通过蛋白质印迹法检测出较低含量的Aβ多肽（这通常以皮克为单位），但通过我和Dr. Hans Klafki共同开发的SDS-PAGE，我们做到了这一点。后来他去了诺华、先灵和拜耳等大型制药公司，但最终又回到了我的团队。现在这个尿素SDS-PAGE凝胶系统在世界内被广泛应用于阿尔茨海默症的基础研究，但它们是我在马克思·普朗克实验医学研究所时发明的，这是我进入这个领域的另一个原因。我们稍后可能会再讨论这个问题。

我想先做个小的总结，如果你想进入医学研究领域或在大学工作，你需要带来新的方法，你可能需要做大约2-3年的基础研究训练、信息学研究，或许还会涉及到人工智能的应用。所以，重要的是要与化学家、物理学家等合作，做出一些与众不同且跨学科的研究，为医学领域带来新的启发。因为集思广益后能让你解决许多其他人无法解决的问题。中国有成千上万的学生，美国也有成千上万的学生，我们的智商都差不多，而你带来了新的方法和新的想法，这就让你与众不同了。

随后，我的博士生导师对我来说非常重要，他是汉诺威医学院的Canzler教授。很遗憾，他已经永远离开了我们。

然后是马克思·普朗克实验医学研究所的Neuhoff教授，当时他是负责神经化学研究的主任，其实他建议我继续做基础研究。当时我获得了洛克菲洛大学Paul Greengard教授实验室的奖学金，他在几年后获得了诺贝尔奖。也就是说，如果当时我加入他们实验室，那我就会成为诺贝尔奖团队的成员。但我决定回到临床医学，并且我从来没有后悔过。因为我一开始做基础研究只是为了学习蛋白生物化学的研究方法，希望能利用人体体液中含量极低的生物标志物来诊断疾病。

但他对我事业的帮助真的很大。我刚到实验室工作的时候，我问他，我们每天几点上下班。他回答说：“即使你下午5点来，通宵工作我也没关系，我一点都不在乎，你只需要做出成果，这是我对你们唯一的要求。”1986年的时候马克思·普朗克学会经费非常充足，当时我可以采购所有我研究需要用到的设备，工作氛围也非常自由，没有固定的工作时间，大家可以自由地进行科学研究。现在情况已经不是这样了。因此他对我的研究事业帮助非常大。

然后我进入到临床，接受神经病学与精神病学专科培训的时候，时任精神病学科主任Rüther教授，还有时任神经内科主任Felgenhauer教授，他们两个对我事业帮助很大，对我来说都是最重要的人之一。

3、作为大学教授、医生、科研人员、管理人员，您如何平衡行政、临床、科研、教学工作及个人生活？

一支优秀的团队也很重要。多年来，我有幸能组建一支非常优秀的高级医师团队，他们可以帮我分担一些工作，我才得以有更多时间看诊、查房、讲课。

除非你有一个优秀的团队，否则你不可能成功地管理一个包括我在内有七个正教授的大学医院科室。我们有二十个研究团队和六个正教授，我们研究的范围非常广泛，对众多主题都做了大量的研究，包括影像研究、功能性MRI、心理治疗研究，以及非常深入的蛋白质生物化学、动物模型、突触可塑性、光遗传学等。

其中有两个教职是联席教授，一个是跟马克思·普朗克学会合作的，目前Olaf Jahn教授是负责我们科室蛋白质化学研究的正教授，他同时也负责马克思·普朗克实验医学研究所的蛋白质化学研究。所以关于这方面的研究，我们可以使用马克思·普朗克实验医学研究所的所有设备。

另一位联席教授是与亥姆霍兹学会合作的André Fischer教授，他同时也是德国神经退行性疾病中心哥廷根中心的主任，他是世界知名的表观遗传学专家。因此我们可以使用这个中心所有的micro-RNA筛查和表观遗传学的设备。

另外有两位是与美国大学的联席教授。其中一位是Torsten Klengel教授，他一半的时间在哈佛大学工作，剩余时间都在哥廷根大学。还有Olaf Schlüter教授，一半时间在匹兹堡大学，而另一半时间在哥廷根大学工作，他是光遗传学、突触疾病以及突触病理生理学方面的专家，这对研究精神分裂症、成瘾的发展，以及其他与突触功能障碍相关的疾病非常重要。

我们的研究范围非常广泛，从心理治疗研究到非常具体的分子精神病学都有涉及。有些学生第一次真正了解精神病学的时候感到非常惊讶，因为现实跟他们印象中的精神病学差得太远了，他们之前以为科室里只有精神不正常的病人，且精神病科医生只是跟病人聊聊天，做一些评分量表、问卷，仅此而已。但现代精神病学完全不同，多年来精神病学有了颠覆性的发展，并且正稳步发展。精神病学发展的轨迹其实跟神经病学发展轨迹相似。比如在70年代，磁共振成像（MRI）的出现就是一个例子，表观遗传学、正电子发射断层扫描加上MRI技术的混合成像等发展让精神病学获得了完全不同的发展速度。在生物精神病学和分子精神病学方面也有很多正在进行的研究。学生们听说了这些之后的反应是：“哇，我以前居然都不知道！”这促使许多学生想要加入这一学科。

正如我刚刚所说，我们在生物标志物引导的早期诊断领域很有名，当我还是个年轻的研究员的时候开发了这个凝胶系统，现在它在世界范围内被用于阿尔茨海默症研究。我们正在与世界上其他团队一起（研究阿尔茨海默症的早期诊断），比如美国的Bateman团队、瑞典的Kaj Blennow团队、Eric Zetterberg团队，以及一个由诺贝尔奖得主领导的日本团队。

我们是开发阿尔茨海默症生物标志物引导早期诊断的团队之一，通过血液化验，我们现在可以在发病前15年就诊断出阿尔茨海默症。

以前只能通过脑脊液检测，但我们无法对风险人群（通过脑脊液检测）进行大规模筛查，因为这并不是微创检测，并且会给患者带来痛感。相较而言，血液更容易获取，且可在后续治疗中用于监测疾病进展和治疗效果。

我们开发了另一个全新系统，我们称之为Aβ-两步免疫测定（Aβ-2step-Immunoassay），这是最近开发的。首先我们使用涂有抗体的磁性微粒，通过全自动机器人系统从血液中进行免疫沉淀（IP），然后我们用移液机器人从血液中提取Aβ肽。我研发了一种新方法，从磁颗粒中洗脱浓缩和纯化的Aβ肽。这种洗脱过程使得洗脱液可以在市面上的ELISA操作系统上使用，如罗氏诊断公司的Elecsysexis系统、Fujirebio公司的Lumipulse系统等。配合着一些磷酸化- tau表位，这个方法可以让我们提前十五年，即在阿尔茨海默症临床症状变得明显之前，对其进行诊断。这使得我们能够系统性进行二级预防干预，因为如果我们能在临床症状出现前几年就识别出这样的病人，就可以有更多主动权为病人选择药物或非药物干预，以阻止或预防阿尔茨海默症的发展。

总结一下，我最自豪的职业成就是：当我还是一个年轻科研人员的时候，开发了尿素SDS-PAGE凝胶系统，并在几年前，开发了A β-两步免疫分析法，机器人免疫沉淀与血液中A β多肽的全自动抗体定量相结合。所以，我发明了两种方法，一个是在我还是学生的时候，而另一个是在我已成为资深教授的时候了。

最大的挑战是疾病修饰疗法的开发，也就是预防性治疗。大家可能知道现在有一个突破性的疗法——单克隆抗体疗法。它们可以特异性地结合可溶性(β淀粉样蛋白质)低聚物或特异神经毒性β肽种类。

其中一种抗体获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，这种抗体是阿杜卡努单抗。但它在欧洲暂未被批准，因为欧洲的同道并不完全认可这种抗体的治疗效果。我认为它很有机会被证实有确切的治疗效果。为了验证这一点，目前有一个全球性第三期试验正在进行中。 

还有另一种被FDA批准的抗体——仑卡奈单抗，我想今年欧洲药品管理局（EMA）也会给予批准，个人认为它会在2024年初在德国上市。也有研究证明这种抗体可以减缓疾病进展的速度，因此它不是一种对症治疗。我们目前仅有的是胆碱酯酶抑制剂和盐酸美金刚，但是这些仅是对症治疗，它们不能减缓疾病的进展，而单克隆抗体可以。

还有一种来自礼来的Donanemab，我猜测最迟会在今年4月或5月揭盲，结果将在2023年国际阿尔茨海默症协会年会（AAIC）上公布。它也很有前景，我们可以拭目以待，目前第三阶段研究还未揭盲，但第二阶段研究的结果非常乐观。这是第一次在阿尔茨海默症研究领域，证明了我们有可能开发出针对性的疾病修饰疗法。当然，这只是一个开始，后续可能会结合其他靶向药物进行使用，比如专门减缓tau蛋白聚集的药物。

但这只是一个开始，就像多发性硬化症的治疗，目前神经病学专家已成功开发出越来越多的疗效显著的联合疗法。以此为突破，我认为将来会有更多成功的联合疗法。

但到目前为止，几十年来所有的基础和临床研究，都无法成功确定是否有药物能够真正预防和改变疾病的进展。目前经过几十年的研究，通过这些针对Aβ 肽的单克隆抗体，我们似乎能做到这一点。这对全世界数百万病人来说是一个好消息，对中国来说也非常重要，因为中国像德国一样老龄化过度。

大家都知道，年龄是患老年痴呆症的最大风险因素。据推算，现在女性平均预期寿命为90岁。到目前为止，这些预测都是正确的，20世纪60年代预测2020年的预期寿命已被证实了，所以我认为这是正确的。如今出生的女孩可能有90岁的平均预期寿命，但还有一个弊端，90岁以上人群痴呆症患病率是30%，所以90岁以上的人有三分之一会得痴呆症，这其中有二分之一是阿尔茨海默症。所以，现在世界上每一个出生的女性都有15%的风险患上阿尔茨海默症，专家们都知道这是事实，所以开发疾病修饰疗法非常重要。

在1905或1910年左右，也就是爱罗斯·阿尔茨海默生活的那个年代，阿尔茨海默症并不是问题，因为平均预期寿命比起现在要低得多。其他的痴呆症也不成问题，因为人们通常在得病之前就会去世。随着社会的老龄化，现在痴呆症成为了一个严重的问题。阿尔茨海默症的发病高峰是78岁，但在几十年前，只有少数人能活到80岁，大多数人在此之前就去世了。

爱罗斯·阿尔茨海默（1864-1915）

于1906年首次发表阿尔茨海默症病例

6、1月31日宣武医院报道了一例被临床诊断为阿尔茨海默症的19岁患者，这件事引起中国民众热议。阿尔茨海默症在临床上是否存在存在年轻化趋势？青年人群是否需要采取措施进行预防？

当然，保持健康的生活方式，有利于预防各种疾病。但阿尔茨海默症在年轻人中的发病率在全球范围内并没有增加，这种被称为II型阿尔茨海默症，也就是65岁以前发病的阿尔茨海默症，尤其是发生在40岁或更年轻的人身上。绝大多数患病的原因是基因点突变，大部分是由于β淀粉样前体蛋白、早老蛋白1的常染色体显性点突变，还有部分是由于早老蛋白2突变。

如果病人通过检查确定了这些点突变，那么很不幸，这将会发展成阿尔茨海默症。

目前已有130多种已知的点突变，但只占阿尔茨海默症病例的1%，所以也仅仅大约有1%的病例是真正由基因突变导致的，其余的都是遗传性的。但这只意味着你的母亲，父亲或祖父曾患有阿尔茨海默症，有家族遗传史，但没有常染色体显性遗传，这也只意味着患病风险比其余人群稍高一点，这被称为家族性阿尔茨海默症。

遗传性阿尔茨海默症的发病率不超过1%，且只有年轻患者受影响，这些病例的发病率和流行率几十年来一直保持不变，我认为它之后也不会改变。

其实你的问题已经涵盖了一部分答案，由阿尔茨海默症引起的痴呆症的第一个症状是记忆方面的认知障碍，无法进行记忆巩固和存储信息的检索。

阿尔茨海默症的第一个症状就是记忆能力出现问题，如果你只是在记忆上出现问题，却无法通过常规认知测试得到确诊，且主观上你会觉得“噢，恐怕我大脑出现了什么问题”，这就叫做主观认知缺陷（SCD），下一个阶段被称为前驱期阿尔茨海默症，这是轻度认知障碍(MCI）。

在这个阶段里，你可以处理日常活动，你仍然可以开车，在一些便利贴的辅助下，也能合理安排自己的一天。大脑的损伤还没有严重到影响日常生活，因此暂时还不能被称为痴呆。只有在日常生活的主要活动受到影响时，才可以诊断为痴呆症。

轻度认知障碍则不是这样，与主观认知缺陷相反，轻度认知障碍可以通过常见的筛查测试如DemTect、MoCA等确诊。所以第一阶段是主观认知缺陷，如果你一直以来记性很好，那么你和身边的人可能会意识到不对劲，但无法通过常规的筛查测试确诊。随后会出现认知障碍，再后来发展为痴呆、早期痴呆、中度痴呆和重度痴呆。

问题的第二部分，如何区分主观认知缺陷或轻微的认知障碍。比如说，如果你在老年得了抑郁症，这有可能是晚发性抑郁症，且抑郁症会造成神经递质失衡，从而影响认知，而且或多或少会有与阿尔茨海默症相同的记忆缺陷。所以很难真正准确地区分它们，为此我们需要生物标志物。现有的生物标志物有淀粉样PET和脑脊液中的生物标志物。

最近我们在尝试把血液生物标志物加入常规诊断项。我预测最迟两年内它将作为常规诊断的一部分。举个例子，如果是由抑郁、压力或持续刺激等原因造成的记忆缺陷，那么生物标志物是不会有变化的。因此，生物标志物（脑脊液、血液）以及成像生物标志物，即PET生物标志物可以帮助诊断。

但是磁共振断层扫描的作用不是很显著，因为脑萎缩可能在病情发展到一定程度才会出现，所以只有当病人已经患有阿尔茨海默症时，我们才能从影像上看到脑萎缩的病变。因此，患有早期阿尔茨海默症的病人的MRI扫描有可能完全正常。甚至一些神经放射学家也不知道这一点，他们认为核磁共振扫描完全正常，就不可能是阿尔茨海默症，这是完全错误的。

20%的早期阿尔茨海默症患者的核磁共振扫描结果完全正常，但是他们的脑脊液模式里的分子生物标志物并不正常。这些标志物或者淀粉样PET的结果会更有可信度，通过往血液里注射带有同位素标记的化合物，我们可以在影像中看到聚集的肽斑块。它们（这些化合物）穿过血脑屏障，随后你就可以在影像中看到这些有毒斑块- A β斑块。

目前，除了脑脊液生物标志物以外，我们还有淀粉样蛋白正电子发射断层扫描，也就是Amyloid-PET，现在还有Tau-PET。我们可以在影像中看到在神经纤维缠结中的tau蛋白，也就是聚集的tau蛋白，在淀粉样蛋白PET中你可以看到聚集的淀粉样肽。但是PET的价格非常昂贵，一次大约要2000欧元左右。然而一次血液化验可能只需要60-70欧元。所以通过血液检测对阿尔茨海默症进行诊断非常可行。

可能这对中国也将会非常重要，因为这可以筛查数百万有患病风险的人。他们可能意识到自己的记忆出现了问题，并且持续了数周甚至数月，但是他们并不觉得抑郁，所以可能是出现了别的问题。

我们的血液测试可以在早期临床前阶段，对初期的阿尔茨海默病性痴呆进行精确鉴别，这为在全球范围内制定最有效的预防性治疗策略创造了可能性。如今，这种血液生物标志物指导的临床前诊断的发展对于加快发展新的预防性治疗也是非常重要的，因为现在可以在全球范围内进行高性价比的头对头临床试验，以针对阿尔茨海默症开发更有效的预防性治疗策略。

总结一下，仅凭标准的临床工具和传统的神经心理学工具无法辨别老年人记忆缺陷，如果是阿尔茨海默症引起的早期痴呆或是抑郁等其它别的原因。

我之前在记忆门诊工作了很多年，即使是非常有经验的痴呆症专家也做不到，精确的诊断需要凭借生物标志物。

事实上，做音乐和做医生是两种生活，我会尽量把它们分开。不过我在音乐方面变得越来越成功了，时常会被国际上的同道问到，是否可以在学术会议上他人发表获奖感言时请音乐家现场演奏我的音乐。现在还有人请我为一部新电影的片尾曲作曲。我大概十四五岁的时候就开始作曲，已经作了几十年了。

后来我的朋友和病人们跟我说：“我们非常喜欢你的音乐，你应该把这些曲子整合成光盘发表”。然后我开始和像Shogher Hoveyan一样真正的专业音乐家合作。她去年在2000名钢琴家中脱颖而出，赢得了巴黎钢琴节的金牌，她是世界著名的钢琴家。还有著名的萨克斯管演奏家 Hayrapet Arakelyan。

我有幸和这些非常优秀的音乐家一起制作了一张名为EISREGEN(冰雨)的CD。

9、作为一名医生，您最享受您工作中的哪一部分？

医学是一个非常广泛的领域，涵盖了外科、精神治疗、精神病学等，这真的很吸引人。如果你学医，之后你可以从一个很广阔的领域中选择你想专攻的专业。如果你真的能在治疗上取得成功，特别是在精神病学上，精神科的疗效比神经内科的要显著直观得多，但大多数人都不清楚这一点。

举个例子，精神分裂症和抑郁症无法根治，但同样的，我们无法通过在胰腺中植入新的胰岛细胞来根治糖尿病。医生可以用药物治疗胰岛素代谢障碍，但不能根治。相比之下，精神科医生可以更有效地治疗、缩短和抑制抑郁症或精神分裂症的发作，且成功率很高。

举个例子，一个处于紧张性抑郁障碍或昏迷性抑郁障碍发作期的患者，这种情况下他不会瘫痪，但如果他抑郁到了一定程度，即使他住的房间里有水喝，也会死于脱水。因为重度抑郁的患者的身体会严重麻木且精神恍惚，什么都做不了，如果马上采取电休克疗法或强效抗抑郁药的治疗，这种情况可以在三到四周内消除，病人的认知与各方面就能回归正常。这真的很有意义，然而大多数人都不知道这些。

同时我也不会建议我的孩子或任何人以此为生，因为这实在是太难了。只有极少数人可以靠音乐过上好生活。大多数专业音乐家都要通过教学生贴补生活，收入也很低。收入不稳定，而且竞争非常激烈，在全球范围内都是如此，无论是钢琴、小提琴还是其他乐器。